化学名称：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺化学结构式： #1 分子式：C24H25CIFN503×2C4H404 或C32H33CIFN5011分子量：718.1g/mol(盐形式) 485.9g/mol(游离碱)

化药及生物制品 >> 治疗肿瘤的药物 >> 小分子靶向治疗药物

化药及生物制品 >> 治疗非小细胞肺癌的靶向药物

本品适用于以下患者治疗：1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

（1）20mg；（2）30mg；（3）40mg；（4）50mg（以阿法替尼计）

本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。推荐剂量本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。应整片用水吞服。本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受（见下表1）。因不良反应调整剂量对于有症状的药物不良反应（如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应），可根据表1所列，通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制。（见【不良反应】；关于处理具体药物相关不良事件（AE）的更多详情见【注意事项】）。表1：不良反应的剂量调整信息： #1 如果患者发生急性呼吸道症状或症状恶化，应考虑间质性肺疾病（ILD），此时应中断本品治疗并等待评估。如果确诊ILD。应停用本品，并且必要时采取适当的治疗[见【注意事项】]。漏服如果漏服1次本品，患者应在当天记起时尽快服用。但是，如果距下次服药的时间不到8小时，则不需要额外补充漏服的剂量。肾功能损害患者尚无专门的试验研究肾功能损害患者服用本品的安全性，药代动力学以及有效性，基于群体药代动力学分析（见【药代动力学】），轻度或中度肾功能损害的患者不必调整起始剂量。不推荐严重肾功能损害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受本品治疗。肝功能损害患者轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能损害患者的阿法替尼暴露量没有显著改变（见[药代动力学]）。轻度或中度肝功能损害患者不必调整起始剂量。尚未在严重（Child Pugh C）肝功能损害患者中研究本品。不推荐该人群接受本品治疗。年龄、种族、性别无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。儿科人群尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。所以，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。因药物相互作用调整剂量P-糖蛋白（P-gp）抑制剂如果需要使用 P-糖化蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交错剂量给药，即 P-gp 抑制剂给药与阿法替尼给药的间隔应尽可能长。P-gp 抑制剂应在阿法替尼给药后间隔 6 小时（P-gp 抑制剂每天两次给药）或 12 小时（P-gp 抑制剂每天一次给药）给药。对于需要 P-gp 抑制剂治疗的患者，如果不能耐受，可将阿法替尼每日剂量降低 10 mg。停用 P-gp 抑制剂后，只要可以耐受，可继续以之前的剂量治疗（见[注意事项]、[药物相互作用]及[药代动力学]）。P-糖蛋白（P-gp）诱导剂对于需要 P-gp 诱导剂长期治疗的患者，只要可以耐受，阿法替尼的每日剂量增加 10 mg。停用 P-gp 诱导剂 2-3 日后，继续以之前的剂量接受阿法替尼治疗（见[药物相互作用]及[药代动力学]）。替代给药方法如果不能吞咽完整药片，可将阿法替尼片分散于大约 100 毫升非碳酸饮用水中。不应使用其他液体。将药片置入水中时不应压碎，间或搅拌，最长 15 分钟，直到药片分散成极小的颗粒。应立刻服下分散液。用大约 100 毫升水冲洗玻璃杯，然后饮用。分散液也可通过胃管给药。

药物安全性概要不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎(见表2和表3)。总体而言，降低剂量（见【用法用量】）可使常见不良反应的发生率降低。对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung3(1200.32)为57%，LUX-Lung6(1200.34)为33.1%和LUX-Lung8(1200.125)为25%。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3%和0%(LUX-Lung3)，0%和2.5%（LUX-Lung6）以及3.8%和2.0%（LUX-Lung8）。临床试验经验[注意事项]章节中阿法替尼有临床意义的不良反应数据是基于入组的 4257 名患者数据，包括 LUX-Lung3（n = 229），LUX-Lung8（n = 392）和 42 项研究的 3636 名肿瘤患者，这些研究中阿法替尼单药治疗或者与其他抗肿瘤药联合使用，剂量范围为日剂量 10-70 mg 或者在其他治疗方案中剂量范围 10-160 mg。平均的暴露时间为 5.5 个月。患者人群包括多个瘤种，最常见的为非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌，脑癌和头颈癌。在关键性 LUX-Lung3（1200.32）临床试验中，总共 229 例未接受过 EGFR TKI 治疗的患者以起始剂量 40 mg 每日 1 次接受本品治疗。共有 111 例患者接受培美曲塞/顺铂治疗。接受阿法替尼 40 mg 每日 1 次治疗的患者和接受培美曲塞/顺铂治疗的患者的药物不良反应（ADR）的总体发生率相似（100% 对比 96% ）。阿法替尼治疗患者与培美曲塞/顺铂治疗患者相比，腹泻（95% 对比 15% ）和皮疹/痤疮（89% 对比 6% ）发生率更高。57% 的阿法替尼治疗患者因发生 ADR 而减少剂量。总体剂量减少会使致常见不良事件频率降低（即第一次减少剂量后，不计原因的腹泻频率从 96% 降至 52% ）。接受每日 1 次阿法替尼 40 mg 治疗的患者与接受培美曲塞/顺铂治疗的患者相比，因 ADR 终止治疗的患者更少（8% 对比 12% ）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因 ADR 腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为 1.3% 和 0% 。在 LUX-Lung 6（1200.34）临床试验中，总共 239 例未接受过 EGFR TKI 治疗的患者以起始剂量 40 mg 每日 1 次接受本品治疗。共有 113 例患者接受吉西他滨/顺铂治疗。接受阿法替尼 40 mg 每日 1 次治疗的患者和接受吉西他滨/顺铂治疗的患者的药物相关不良反应（ADR）的总体发生率相似（98.7%  对比 99.1% ）。阿法替尼治疗患者与吉西他滨/顺铂治疗患者相比，腹泻（90.0% 对比 15.0% ）和皮疹/痤疮（81.2% 对比 9.7% ）发生率更高。33.1% 的阿法替尼治疗患者因发生 ADR 而减少剂量。接受每日 1 次阿法替尼 40 mg 治疗的患者与接受吉西他滨/顺铂治疗的患者相比，因 ADR 终止治疗的患者更少（10.0% 对比 39.8% ）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因 ADR 腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为 0% 和 2.5% 。在关键性 LUX-Lung8（1200.125）临床试验中，总共 392 名鳞状 NSCLC 患者以 40 mg 每日 1 次的起始剂量接受阿法替尼治疗,共有 395 名患者接受 150 mg 每日 1 次的厄洛替尼治疗。首个治疗周期（28 天）后，39 名（10% ）患者的阿法替尼剂量递增至 50 mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治疗的患者的 ADR 中总体发生率分别为 93%  vs.81% 。阿法替尼治疗的患者中腹泻发生率高于厄洛替尼治疗的患者（70% 对比 33% ），皮疹/痤疮发生率两组相当（67% 对比 67% ）。接受阿法替尼治疗的患者中有 27% 的患者减少剂量。阿法替尼治疗的患者有 11% 的患者因不良反应终止治疗，厄洛替尼治疗的患者中为 5% 。阿法替尼日剂量为 40 mg 或 50 mg 的所有 NSCLC 研究在对 EGFR 突变或者 EGFR 突变富集的患者的 NSCLC 临床试验中（阿法替尼 40 mg 起始剂量在包括试验 1200.22,1200.32,1200.34,1200.123 的 497 例未经 EGFR TKI 治疗的 NSCLC 患者中使用；阿法替尼 50 mg 起始剂量在包括试验 1200.23,1200.33，1200.41,1200.42 的 1638 例既往接受过 EGFR TKI 治疗的 NSCLC 患者中使用）合并分析并评估了本品单药治疗（起始剂量 40 mg 或 50 mg 每日 1 次）的安全性。这些患者人群中主要组织学类型为肺腺癌。总体上，ADR 的类型与阿法替尼对 EGFR 的抑制模式有关。对患者（本品 40 mg 或 50 mg 每日 1 次）进行合并分析时，ADR 谱与 LUX-Lung 3 是一致的。接受阿法替尼 40 mg 和 50 mg 治疗的患者分别有 58.8% 和 53.1% 发生 CTCAE1 级或 2 级 ADR。对于 2 个不同患者人群的 2 种剂量，大部分 ADR 都是 CTCAE 1 级或 2 级，并且可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理。接受阿法替尼 40 mg 和 50 mg 治疗的患者分别有 38% 和 41% 发生 CTCAE 3 级或 4 级 ADR。CTCAE3 级 ADR 也可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理，这使得两种起始剂量因 ADR 中止治疗的发生率都很低（7% 和 11.7% ）。临床研究中，EGFR突变阳性或突变富集的NSCLC患者人群接受阿法替尼单药治疗的常见ADR（腹泻和皮疹／痤疮）总结于表2。表2：临床研究中，EGFR突变阳性或突变富集的NSCLC患者接受阿法替尼单药治疗的药物相关腹泻和皮疹／痤疮的合并分析： #1在接受 40 mg 起始剂量的患者中，1 例（0.2% ）发生 4 级皮疹/痤疮。在接受 50 mg 起始剂量的患者中，1 例（0.1% ）发生 4 级皮疹/痤疮，同时有 3 例（0.2% ）发生 4 级腹泻。LUX-Lung8 试验中，对肺鳞状细胞癌患者以起始剂量 40 mg 接受阿法替尼单药治疗的安全性进行了评估。最常见的 ADR 与阿法替尼 EGFR 抑制的作用机制有关，结果与在肺腺癌患者中开展的 LUX-Lung 3 研究结果一致。大部分 ADR（65% ）都是 CTCAE 1 级或 2 级，CTCAE 3/4 级腹泻发生率为 9.9% /0.5% 。药物相关 CTCAE 3 级皮疹发生率为 5.9% 。11% 的患者由于 ADR 导致治疗终止。因不计严重等级的腹泻和皮疹/痤疮而终止治疗的患者分别是 3.8% 和 2.0% 。表3对阿法替尼40mg或50mg作为单药治疗在所有NSCLC试验的ADRs发生率进行了总结。下列术语被用于对ADR的发生率进行排序：非常常见≥1/10），常见(≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1,000至<1/100），罕见（≥1/10,000至<1/1,000），非常罕见（<1/10,000）。在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。表3：每个频率组的ADRs总结 #2 1 包括甲沟炎，指甲感染，甲床感染2 包括口腔炎，阿弗他口炎，黏膜发炎，口腔溃疡，口腔黏膜糜烂，黏膜糜烂，黏膜溃疡3 包括首选术语为皮疹的一组疾病4 包括痤疮，脓疱型痤疮，痤疮样皮炎5 包括瘙痒，全身瘙痒6 包括皮肤干燥，皮肤皲裂7 基于上市后经验8 包括指甲疾病，指甲松离，指甲毒性，指甲折断，嵌甲，指甲凹陷，指甲脱落，指甲变色，甲营养不良，指甲条纹和指甲弯曲上市后经验以下不良反应在阿法替尼上市后使用中被确认，由于这些不良反应是由不确定样本量的人群主动报告，因此无法估计其发生率或者确定与药物暴露的因果关系。·胰腺炎·中毒性表皮坏死松解症/Stevens-]ohnson 综合征

本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

评估EGFR基因突变状态开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。腹泻腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告（见【不良反应】）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗（见【用法用量】）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮（见【不良反应】）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见【不良反应】）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见【药代动力学】）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6％发生间质性肺疾病或者ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3％，并导致1％死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9％，并导致0.8％的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗（见【用法用量】）。严重肝功能损害己经报道了有少于1％的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见【用法用量】）。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。角膜炎出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见【不良反应】）。左心室功能左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。P-糖蛋白（P-gp）相互作用如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见【用法用量】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。对驾驶和机械操作能力的影响阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

妊娠阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见【药理毒理】）没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。哺乳基于非临床数据（见【药理毒理】），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。生育尚未对本品进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据已发现较高的剂量对生殖器官有影响（见【药理毒理】）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。

尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量。

P-糖蛋白（P-gp）相互作用根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】）。p-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见【注意事项】和【药代动力学】）。食物对阿法替尼的影响本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50%,AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见【用法用量】和【药代动力学】）。

症状在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受试者都从这些不良事件中恢复。治疗阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。

阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）LUX-Lung3(1200.32)一项全球性、随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一线治疗的有效性和安全性进行评估。采用基于聚合酶链反应(PCR)的方法(TheraScreen：EGFR29突变试剂盒，QiagenManchesterLtd)对患者进行筛查，以确定其是否存在29种不同的EGFR突变。患者按2：1比例随机接受阿法替尼40mg（每日一次）或培美曲塞/顺铂（最多6个疗程）。在这些随机化患者中，65％为女性，中位年龄为61岁，基线ECOG体能状态评分为0（39％）或1（61％），26％为白人，72％为亚洲人。89％患者有常见EGFR突变（De119或L858R）。主要终点为基于独立审查确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率(ORR)。2013年11月14日进行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼组患者和70名（60.9％）化疗组患者出现一次导致PFS分析的事件，即集中独立审查确定的疾病进展或死亡。LUX-Lung6(1200.34)一项随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）肺腺癌的亚洲患者使用阿法替尼治疗的有效性和安全性进行评估。与LUX-Lung3相似，采用Therascreen?对未经治疗NSCLC患者的EGFR突变情况进行筛查：EGFR29突变试剂盒(QiagenManchesterLtd)。随机化患者中，65％为女性，中位年龄为58岁，所有患者为业洲人，包括中国患者327例（占总人群89.8％）。常见EGFR突变患者占试验人群的89％。主要终点为集中独立审查的PFS，次要终点包括OS和ORR。两项试验证实，与化疗相比，阿法替尼治疗显著改善EGFR突变阳性患者的PFS。有效性结果总结见图1(LUX-Lung3),图2(LUX-Lung6),表4和表5(LUX-Lung3和6）。表5展示了两种常见EGFR突变(De119和L858R）患者的亚组结果。图1：试验LUX-Lung3（整体人群）按治疗组分的PFSKaplan-Meier曲线（独立审查） #1图2：试验LUX-Lung6（整体人群）按治疗组分的PFSKaplan-Meier曲线（独立审查） #2表4：试验中阿法替尼对比培美曲/顺铂(LUX-Lung3)或吉西他滨/顺铂（LUX-Lung6)的有效性结果（独立审查） #3表5：事先定义EGFRDe119和L858R突变业组中阿法替尼对比培美曲寨/顺铂(LUX-Lung3)或吉西他滨/顺铂(LUX-Lung6)的PFS和OS的有效性结果（独立审查） #4针对事先定义阿法替尼组和化疗组常见基因突变(De119,L858R)的亚组分析显小，LUX-Lung3的中位PFS为13.6个月对比6.9个月(HR为0.48，95%CI为0.35-0.66，P<0.0001；N=307），LUX-Lung6的中位PFS为11.0个月对比5.6个月(HR为0.24，95％Cl为0.17-0.35，P<0.0001；N=324）。通常情况下，PFS获益伴随着疾病相关症状的改善以及恶化时间延迟（请参见表6）。阿法替尼组患者的整体生活质量平均评分，总体健康状况以及身体、角色、认知、社交和情绪功能均有显著好转。表6：试验LUX-Lung3和LUX-Lung6中阿法替尼组与化疗组的症状性结果(EORTCQLQ-C30和QLQ-LC13） #5LUX-Lung2(1200.22)LUX-Lung2是一项单臂、II期试验，对129例EGFRTKI初治的IIIB或IV期肺腺癌并伴有EGFR突变的患者进行研究。患者分别接受一线治疗（N=61）或二线治疗（N=68）（即既往一种化疗方案失败之后）。接受一线治疗的61例患者中，根据独立审查评价，证实ORR是65.6％，DCR是86.9％。独立审查评价的中位PFS是12.0个月，既往接受化疗的患者的有效率也同样高（N=68；ORR57.4％；独立审查评价的PFS是8个月）。一线和二线治疗的中位OS分别为31.7个月和23.6个月。阿法替尼用于少见突变汇总分析一项合并临床试验LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6的析因分析显示，阿法替尼在携带少见EGFR突变亚型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性较高。针对这些突变患者，阿法替尼可以作为明确的治疗选择。相比较而，阿法替尼对原发T790M突变和20外显子插入突变的有效率较低。三项临床试验中阿法替尼治疗患者共有600例，其中75例存在少见EGFR突变。该研究将少见突变亚型分为三组：18-21外显子点突变和复制（组1，38例）；原发T790M单独突变或合并其他突变（组2，14例）；20外显子插入突变（组3，23例）。其中组1有27例（71.1％，95％Cl54.1-84.6），组2有2例（14.3％，1.8-42.8），组3有2例（8.7％，1.1-28.0）达到完全缓解。中位PFS分别为10.7,2.9和2.7个月。中位OS为19.4，14.9和9.2个月。在发生率较高的少见突变亚型中，G719X突变有14例（77.8％，95％CI52.4-93.6），L861Q突变9例（56.3％，29.9-80.2）和S768I突变8例（100.0%，0％，63.1-100.0）患者达到完全缓解。阿法替尼用于组织学类型为鳞癌的NSCLC患者LUX-Lung8(1200.125)在一项全球性，随机化，开放的III期临床试验LUX-Lung8中，评价了阿法替尼作为二线治疗用于晚期鳞状组织学类型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少4个周期的铂类药物为基础的一线化疗后，按照1：1随机化分配入组，分别接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治疗，直至疾病进展。根据种族分层（东亚vs非东亚）进行随机化。主要终点指标为PFS；关键次要终点为OS，其他次要终点包括ORR,DCR,肿瘤大小变化和HRQOL，共795个患者进入随机，包括中国人75例（阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例），多数为男性（84％），白种人（73％），现时吸烟者或既往吸烟者（95％），基线体能状态ECOG1（67％）和ECOG0（33％）。与厄洛替尼相比，阿法替尼二线治疗可显著改善鳞状NSCLC患者的PFS和OS,包括所有随机患者的OS主要分析时的有效性结果见图3和表7表7LUX-Lung8中阿法替尼对比厄洛替尼的有效性结果，基于OS主要分析，包括所有随机化患者 #6年龄<65岁患者总生存的风险比为0.68（95％CI0.55，0.85），年龄为65岁及以上患者的风险比为0.95（95％CI0.76，1.19）。图3LUX-Lung8试验按治疗组分的OSKaplan-Meier曲线： #7PFS的获益伴随疾病症状的改善和恶化的延迟时间（见表8）表8：LUX-Lung8中阿法替尼对比厄洛替尼的症状结果（EORTCQLQ-C30&QLQ-LC13） #8

不超过25℃保存，置于儿童不能触及处。

PVC/PVDC-铝泡罩包装：7片/盒，14片/盒，28片/盒

36个月

进口药品注册标准JX20150037