KRAS 是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要驱动基因，具有高度异质性，其中KRAS G12C是最常见的KRAS变体，占KRAS突变的40%左右^[1]。在以往的临床实践中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的治疗主要采用驱动基因阴性NSCLC的标准治疗模式^[2]，有效率和生存期均不理想，亟待新的临床治疗选择。既往KRAS一直被认为是“最难开发靶向药”的突变靶点，但随着Sotorasib和Adagrasib获得加速批准，开启了KRAS G12C突变NSCLC靶向治疗时代，越来越多的药物进入临床实践。

该患者是一位59岁女性，经检查确诊为IVa期左肺下叶粘液腺癌 （cT4N0M1a） ，且存在KRAS G12C突变。经一线PD-1单抗+多靶点小分子TKIs治疗后，评估为SD，PFS 11个月，二线化疗联合贝伐珠单抗治疗后，疗效评估为SD，PFS 5个月，且发生骨髓抑制I度不良反应，后续入组KRAS G12C抑制剂临床研究，三线选择口服IBI351(氟泽雷塞)治疗，疗效评估PR，DoR＞25个月，出现1级的贫血、白细胞下降等不良反应，目前仍在观察随访中。

在我国，KRAS突变发生率为11.4-12.1%，其中KRAS G12C突变人群占比29.6-40%^[1]。肺癌作为我国发病率最高的恶性肿瘤，每年新发病例达106.06万例^[4]，因此KRAS G12C突变NSCLC患者人群依然庞大。对于驱动基因阳性的晚期NSCLC，一般遵循“有靶打靶”的精准治疗原则。Adagrasib和Sotorasib这两款KRAS G12C抑制剂，打破了KRAS靶点不可成药的局面，I/ II 期CodeBreaK 100研究结果显示，Sotorasib 用于经治局部晚期或转移性KRAS G12C突变 NSCLC，ORR 为 41%，中位DoR为 12.3 个月，mPFS为 6.3 个月，mOS 为 12.5 个月。II 期KRYSTAL-1 试验队列A结果显示， Adagrasib 用于局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC，ORR为42.9%，DCR达 79.5%，中位DoR 为 8.5 个月，mPFS 为 6.5 个月，mOS为12.6个月。目前Sotorasib和Adagrasib已获得FDA批准，但由于相关临床试验数据有限和药物可及性问题，《CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南（2024）》中Sotorasib和Adagrasib仅作为III级推荐^[2]。

目前，KRAS G12C突变NSCLC一线治疗多以免疫治疗为主，二线治疗以化疗为主，本例患者一线接受了PD-1单抗+多靶点小分子TKIs治疗，肿瘤缩小，评估为SD，PFS为11个月。二线选择化疗联合贝伐珠单抗治疗，评估仍为SD，PFS 5个月。在患者知情同意的前提下，其三线治疗入组了IBI351(氟泽雷塞)相关临床研究，经治后，疗效评估为PR，DoR大于25个月，显示出持续有效缓解。

氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的 II期注册研究^[3]显示，大部分患者在首次疗效评估即达到缓解，患者ORR为49.1%，DoR未达到，DCR为90.5%，mPFS达到9.7个月，并且总体耐受性良好，肝毒性和胃肠道毒性低。基于前瞻性临床研究的优异结果，氟泽雷塞的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并被纳入优先审评程序。

氟泽雷塞单药治疗的成功鼓舞了临床研究者的信心。在今年ASCO大会上，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的KROCUS研究重磅亮相^[5]。结果显示，在33例至少有一次疗效评估的患者中，氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗的ORR为81.8%，DCR高达100%，脑转移患者的ORR为70%。DoR尚未达到，88%的患者仍在接受治疗，中位随访时间为5.1个月。联合治疗的安全性/耐受性良好，87.5%的受试者发生治疗相关不良事件（TRAE），大多数为1-2级。KROCUS研究有望树立KRAS G12C突变NSCLC一线治疗新标杆。

随着对KRAS生物学的进一步了解和临床试验的深入，新的药物和治疗策略不断涌现，KRAS G12C突变NSCLC患者迎来了新的生存希望。但还有很多问题有待进一步探索，例如免疫治疗与靶向治疗如何排兵布阵、TKI药物的耐药机制、联合治疗药物选择与治疗时机、疗效异质性问题等，期待未来更多研究结果的报道。