化学名称：(S)-10[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮，单盐酸盐。化学结构式： #1 分子式：C23H23N3O5· HCl分子量：457.9辅料：酒石酸、甘露醇、盐酸、氢氧化钠。

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化药及生物制品 >> 治疗肿瘤的药物 >> 干扰蛋白合成的药物

本品适用于：?初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌病人。?对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。{对化疗敏感的定义为：一线化疗有效，而且疾病复发至少在化疗结束60天后(III期临床研究)或至少90天后(II期临床研究)(见【临床试验】部分)}。

1mg（以托泊替康计）

在首次使用本品前，病人基础中性粒细胞数需≥1500个/mm3，血小板数需≥100，000个/mm3，以及血红蛋白水平需大于或等于9g/dL（如有必要，可在输血后应用）。本品的推荐剂量为每日1次，每次1.25mg/㎡，静脉输注30分钟，连续用药5日，每21日为一个疗程。对病情未进展的病例，由于治疗起效较慢，故建议至少使用本品4个疗程。本品用于卵巢癌的3项临床试验中，治疗起效的中位时间为7.6～11.7周；用于小细胞肺癌的4项临床试验中，其中位时间为6.1周。肿瘤治疗中处理中性粒细胞减少症的常规措施为使用如G-CSF等药物，或降低用药剂量。严重中性粒细胞减少症持续7天或以上（中性粒细胞计数≤0.5x109/L)、或严重中性粒细胞减少症伴有发热或感染、或因中性粒细胞减少症延迟治疗的患者如需减少用药剂量，用药剂量应该减少0.25mg/m2/天，至1.0mg/m2/天。如果血小板计数低于25x109/L，应该同样减少用药剂量。在临床试验中，如果用药剂量减少到低于1.0mg/m2时，则停止托泊替康静脉注射给药。合并用药剂量：如果注射用盐酸托泊替康与其它细胞毒类制剂合并使用，应对剂量进行调整(见【药物相互作用】)。特殊人群的剂量调整肝功不全：肝功不全的病人(血浆胆红素在1.5～10mg/dL)，毋需调整剂量。肾功能不全：对轻度肾功能不全病人(肌肝清除率40～60毫升/分)，毋需调整剂量；对中度肾功能不全病人(肌肝清除率20～39毫升/分)，推荐剂量为0.75mg/m2；对重度肾功能不全病人，尚无推荐剂量。儿童：由于本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料有限，不建议用于儿童。老年病人：老年人毋需调整剂量，但肾功能不全者除外。注射用溶液的配制本品是一种细胞毒抗癌药物。与其它细胞毒抗癌药物一样，配制本品静脉输液应在垂直层流空气的通风橱内进行，并戴手套和穿防护衣。如果本品溶液污染皮肤，应即刻用水和肥皂彻底冲洗。如果本品溶液污染粘膜，应即刻用水彻底冲洗。配制方法：1mg/瓶规格本品(实际装量超出理论值10%)，先用1.1ml无菌注射用水溶解；在使用前，按推荐剂量抽取适量体积的上述盐酸托泊替康溶液，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖液再次稀释，以得到浓度为25～50μg/ml的溶液。稳定性由于本品不含抗菌防腐剂，配制后的溶液应立即使用。配制好的盐酸托泊替康注射液在30oC以下、不避光可稳定保存24小时。

上市前临床研究中的不良反应以下为453例转移性卵巢癌患者和426例小细胞肺癌患者盐酸托泊替康治疗后的不良反应情况。表1为主要的血液学性反应；表2为至少15%病人出现的非血液学性毒性反应。 #1 #2NA=不适用NR=未单独报道*不包括1度败血症或发热。?皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。?疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。在以上临床研究中，病人不常规使用治疗前用药。血液学不良反应：骨髓抑制（主要为中性粒细胞减少）是托泊替康剂量限制性的毒性反应。但在治疗疗程间，该中性粒细胞减少无累积现象。骨髓抑制的下列数据是基于以1.5mg/m2/天×5天的剂量，用托泊替康单药治疗对患有转移性卵巢癌或小细胞肺癌的879例患者进行治疗获得的综合经验。中性粒细胞减少：4度中性粒细胞减少（<500个细胞/mm3）最常发生在第一疗程中（60％患者），其发生率占全部疗程的39％，中位持续时间为7天。中性粒细胞降至最低的中位时间为第12天。23％的患者发生与治疗相关的败血症或中性粒细胞减少性发热，其中1％为致命性败血症。各类血细胞减少已有报道。血小板减少：4度血小板减少（<25,000/mm3）出现在27％的患者中，发生率占全部疗程的9％，中位持续时间为5天，血小板降至最低的中位时间为第15天。15％的患者需给予血小板输注，发生率占全部疗程的4％。贫血：3/4度贫血（<8g/dL）出现在37％的患者中，发生率占全部疗程的14％。血红蛋白降至最低的中位时间为第15天。52％的患者需进行输血，其发生率占全部疗程的22％。在卵巢癌患者的治疗中，与托泊替康治疗有关的死亡率为1％。在小细胞肺癌患者的治疗中，与本品治疗有关的死亡率为5％，而与CAV治疗有关的死亡率为4％。神经系统不良反应：18％患者出现头痛，这是最常见的神经系统毒性反应。7％的患者出现感觉异常，但通常为1度。呼吸、胸和纵隔不良反应：4％卵巢癌患者出现3/4度呼吸困难，12％的小细胞肺癌患者出现3/4度呼吸困难。胃肠道不良反应：恶心发生率为64％（3/4度仅占8％）和呕吐发生率为45％（3/4度仅占6％）（见表2）。本品治疗的患者未接受常规预防性止吐治疗。32％的患者腹泻（3/4度仅占4％），29％的患者便秘（3/4度仅占2％），22％的患者腹痛（3/4度仅占4％）。3/4度腹痛在卵巢癌患者发生率为6％，在小细胞肺癌患者发生率为2％。皮肤和皮下组织不良反应：31％的患者发生脱发（2度）。肝/胆不良反应：8％的患者中出现一过性1度肝酶升高。4％的患者出现3/4度肝酶升高。2％以下的患者出现3/4度血胆红素升高。表3列出了盐酸托泊替康/紫杉醇治疗卵巢癌的对照试验中，3/4度血液学和非血液学不良反应情况。 #3*肝酶升高包括SGOT/AST升高、SGPT/ALT升高和肝酶升高。?皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。?疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药；而紫杉醇组在治疗前给予皮质类固醇，苯海拉明和组织胺受体2拮抗剂。表4列举了盐酸托泊替康/CAV治疗小细胞肺癌的对照试验中，3/4度血液学和非血液学不良反应情况。 #4 *肝酶升高包括SGOT/AST升高、SGPT/ALT升高和肝酶升高。?皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。?疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药；而紫杉醇组在治疗前给予皮质类固醇，苯海拉明和组织胺受体2拮抗剂。表4列举了盐酸托泊替康/CAV治疗小细胞肺癌的对照试验中，3/4度血液学和非血液学不良反应情况。 *肝酶升高包括SGOT/AST升高、SGPT/ALT升高和肝酶升高。?皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。?疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药；而CAV组在治疗前给予皮质类固醇，苯海拉明和组织胺受体2拮抗剂。药品上市后的不良事件报告：在药品上市后收到的、服用和美新的患者中出现的不良事件报告（上面未列出）包括以下内容：血液和淋巴系统不良反应：罕见：严重出血（与血小板减少症合并发生）。免疫系统不良反应：少见：过敏现象；罕见：类过敏性反应。胃肠道不良反应：可能伴有中性粒细胞减少性结肠炎的腹痛。皮肤和皮下组织不良反应：罕见：血管性水肿，严重皮炎、严重瘙痒。呼吸、胸腔和纵隔异常：罕见：间质性肺病。全身性疾病及给药部位反应：频率未知：粘膜炎症（口腔溃疡、吞咽困难、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、血便，这可能是口腔、胃和/或肠道粘膜发炎的体征和症状）。综合安全性数据本品在欧洲上市批准时（2000年3月16日）的完整的安全性数据集，包括631例复发的肺癌患者和523例复发的卵巢癌患者，总共用了5583个疗程的托泊替康。血液学中性粒细胞减少：第1个疗程中55%的患者有重度中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<0.5×109/L），21%患者的持续时间≥7天，总体上76%的患者（39%的疗程）中有中性粒细胞减少。与重度中性粒细胞减少相关联的发热或感染见于第1疗程中11%的患者，总体上见于18%的患者（5%的疗程）。发生重度中性粒细胞减少的中位时间为9天，中位持续时间为7天。总体上11%的疗程中重度中性粒细胞减少持续超过7天。临床试验中治疗的所有患者中（包括有重度中性粒细胞减少的患者和没有出现重度中性粒细胞减少的患者），11%（占疗程数的4%）出现发热，26%（占疗程数的9%）发生感染。另外，所治疗的所有患者中5%的人（占疗程数的1%）出现败血症。血小板减少：25%的患者（8%的疗程）出现重度血小板减少（血小板计数<25×109/L）(作为CTC标准的v1的定义)；25%的患者（15%的疗程）出现中度血小板减少（血小板计数介于25.0和50.0×109/L之间）。发生重度血小板减少的中位时间是第15天，重度血小板减少的中位持续时间是5天。4%的疗程中进行了血小板成分输血。血小板减少有关的明显后遗症报告包括肿瘤出血引起的死亡，但不常见。贫血：37%的患者（14%的疗程）出现中度到重度贫血（Hb<8.0g/dl）。52%的患者（21%的疗程）中接受了红细胞输血。非血液学常见的非血液学反应是胃肠道反应，如恶心（52%）、呕吐（32%）和腹泻（19%）、便秘（9%）和口腔炎（15%）。重度（3级或4级）恶心、呕吐、腹泻和口腔炎的发生率分别为4%、3%、2%和1%。4%的患者还报告有轻度腹痛。托泊替康治疗期间约25%的患者有疲劳，16%的患者有乏力。重度疲劳和乏力（3级或4级）的发生率均为3%。30%的患者有完全脱发或明显脱发，15%的患者有部分脱发。患者中发生的与托泊替康治疗有关或可能有关的其他事件包括厌食（13%），全身不适（4%）和高胆红素血症（1%）。过敏反应包括皮疹、荨麻疹、血管水肿和过敏休克反应都很罕见。临床试验中，4%的患者报告有皮疹，1.5%的患者报告有瘙痒。

托泊替康禁用于下列患者：-有对托泊替康和/或其辅料严重过敏反应的病史；-妊娠或哺乳期妇女；-用药开始第一个疗程之前已经有严重的骨髓抑制，表现为基线中性粒细胞计数<1.5×109/L和/或血小板计数＜100×109/L。

托泊替康应当在有充分细胞毒药物使用经验的医生指导下使用。血液系统毒性与剂量相关，要定期监测全血细胞计数，包括血小板计数（见【用法用量】部分）。和其他细胞毒药物一样，托泊替康可引起严重的骨髓抑制。骨髓抑制导致的败血症和败血症死亡在托泊替康治疗的患者中已有报道（见【不良反应】部分）。只能在具有足够骨髓储备的患者中使用托泊替康，包括基线中性粒细胞计数至少为1.5×103个细胞/mm3和/或血小板计数至少为100000/mm3。因此，在治疗过程中应对末梢血细胞进行密切监测。在中性粒细胞恢复到≧1000个细胞/mm3、血小板恢复到≧100000个细胞/mm3和血红蛋白水平恢复到≧9.0g/dL之前（如果必要的话，可进行输血），不能开始下一个疗程。托泊替康引起的中性粒细胞减少可引起中性粒细胞减少性结肠炎。托泊替康的临床试验中报告有中性粒细胞减少性结肠炎所致的死亡。有发热、中性粒细胞减少和相应腹痛体征的患者中，应当考虑中性粒细胞减少性结肠炎的可能性。有与托泊替康相关的间质性肺病的报道（ILD，罕见，1/1000到1/10000），有些可危及生命(参见【不良反应】)。患者同时伴有的危险因素包括间质性肺病病史、肺纤维化、肺癌、肺部放疗和使用肺毒性药物和/或集落刺激因子。应该注意患者出现的提示ILD的肺部表现(例如，咳嗽、发热、呼吸困难和/或缺氧),如果确定新发间质性肺病的诊断，应该停止托泊替康用药。如果托泊替康与其他细胞毒药物联合使用，可能需要进行剂量调整（见【药物相互作用】部分）。对驾驶和机械操作能力的影响和其他细胞毒药物一样，托泊替康可导致无力或疲劳。如果持续有疲劳和乏力，则驾驶和操作机械的时候应当谨慎。使用/处置说用抗癌药应当按正常操作规程进行正确处置和销毁：?工作人员要接受溶解药物的培训；?怀孕的工作人员不能操作这种药物；?溶解过程中操作这种药物的工作人员应当穿防护衣，包括戴口罩、防护眼镜和手套；?给药和清洗中用的所有物品，包括手套，都要放到高危垃圾袋中，用于高温焚烧。液体废料可以用大量清水冲洗；?皮肤或眼睛意外接触应当立即用大量清水冲洗。

临床前研究中发现托泊替康有胚胎毒性和胎仔毒性。和其他细胞毒性药物一样，孕妇用托泊替康可引起胎儿伤害，因此妊娠期间禁用。应当告知女性用托泊替康治疗期间避免怀孕，如果怀孕应当立即通知负责治疗的医生。在哺乳期间禁用托泊替康。尚不清楚托泊替康是否通过乳汁分泌，在治疗开始时，应当停止哺乳。

尚缺乏本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料。

见【用法用量】。

和其他有骨髓抑制作用的细胞毒药物一样，托泊替康与其他细胞毒药物（如，紫杉醇或依托泊苷）联合的时候，骨髓抑制作用可能更严重，因此需要进行减量。在托泊替康与顺铂联合使用时，已经报告了严重的骨髓毒性反应。在I期研究中托泊替康以1.25mg/m3/天×5的剂量与顺铂（剂量50mg/m2）合用时，骨髓抑制更加严重。在一项研究的3例患者中，有1例患者出现严重的中性粒细胞减少症达12天。另1例患者因中性粒细胞减少性脓毒症死亡。但是在合并使用铂类制剂时，其药物相互作用有明显的顺序依赖，本品的用药剂量取决于铂类制剂在给本品后第1天还是第5天使用。如果在本品给药后第1天给予顺铂或卡铂，用药剂量应低于在第5天合并给予铂类药物时的剂量（见【用法用量】）。13例卵巢癌患者静脉内使用托泊替康（0.75mg/m2/d连续5天）和顺铂（第1天60mg/m2/d），第5天的平均托泊替康血浆清除率略低于第1天的值。因此第5天的总托泊替康全身暴露指标AUC和Cmax分别增加了12%（95%Cl；2%，24%）和23%（95%Cl；-7%，63%）。托泊替康不抑制人细胞色素P450酶（见【药代动力学】部分）。群体研究中，与格拉司琼、昂丹司琼、吗啡或皮质类固醇激素合用（通过不同输液管或不同途径给药），对托泊替康静脉用药的药代动力学没有明显影响。托泊替康是ABCG2(BCRP)和ABCB1（P-糖蛋白）的底物。ABCB1和ABCG2抑制剂[如，依克立达（elacridar）]与口服托泊替康合用可增加托泊替康的暴露量。依克立达（elacridar）对静脉用托泊替康的药代动力学的影响远小于对口服托泊替康药代动力学的影响。同时服用G-CSF能够延长中性粒细胞减少出现的持续时间，因此如果要使用G-CSF，应当在疗程的第6天开始使用，即在托泊替康给药后24小时后使用。

症状和体征：已有接受静脉注射托泊替康治疗的患者药物过量（至处方量的10倍）的报告。药物过量的主要并发症为骨髓抑制。观察到的药物过量的体征和症状与已知的托泊替康不良反应一致（见【不良反应】部分）。另外，还有报道药物过量之后出现肝酶升高和粘膜炎。治疗：目前尚无托泊替康过量的解毒药。应依据临床指示或国家毒物中心（如有）的建议进行进一步处理。

卵巢癌：在盐酸托泊替康治疗223例复发或含铂类药物治疗失败的转移性卵巢癌患者的2项临床研究中，治疗起始剂量为1.5mg/m2/日，静脉30分钟滴注、连续5天，每21天为一个疗程。在一项随机、盐酸托泊替康和紫杉醇对照的临床试验中，盐酸托泊替康治疗病人112例(1.5mg/m2/日×5天，每21天一疗程)，紫杉醇治疗病人114例(第1天175mg/m2，静脉3小时持续滴注，每21天一疗程)，这些病人均为经含铂类药物治疗无效的或复发的卵巢癌病人。对上述试验药物治疗无效或病变进展的病人，还进行了交叉治疗。缓解率、缓解时间和进展时间见表5。 #1盐酸托泊替康组治疗起效的中位时间为7.6周(范围3.1～21.7周)；紫杉醇组治疗起效中位时间为6.0周(范围2.4～18.1周)。如果病人过早停止盐酸托泊替康治疗，则可能无法获得临床疗效。在交叉治疗阶段，在先接受紫杉醇治疗，后接受盐酸托泊替康治疗的病人中，13%(8/61)患者出现部分缓解；而在先接受盐酸托泊替康治疗，后接受紫杉醇治疗的患者中，10%(5/49)患者病情缓解(其中2名患者为完全缓解)。盐酸托泊替康对含铂类药物治疗已耐药(即在含铂类药物治疗中出现进展或治疗后6个月内复发)的卵巢癌病人依然有效。在60例病人中，1例完全缓解，6例部分缓解，缓解率为12%。在同一研究中，紫杉醇治疗组无完全缓解者，4例部分缓解，缓解率仅为7%。在一项开放、非对照临床研究中，对111例经含铂类药物治疗后无效或复发的卵巢癌病人，给予盐酸托泊替康治疗，其缓解率为14%(95%可信区间7%～20%)；中位缓解时间为22周(范围：4.6～41.9周)；进展时间为11.3周(范围：0.7～72.1周)；中位存活时间67.9周(范围1.4～112.9周)。小细胞肺癌：426例复发或进展的小细胞肺癌患者参加了四项本品临床研究，其中包括一项随机、对照研究及三项单臂无对照研究。随机对照研究：该研究为一项随机、对照、III期临床研究，其中107例病人接受盐酸托泊替康治疗(1.5mg/m2/日，于每疗程的前5天连续给药，21天为一个疗程)，104例病人接受CAV方案治疗(于每疗程的第一天，依次给予环磷酰胺1000mg/m2，阿霉素45mg/m2，长春新碱2mg/m2，21天为一个疗程)。全部入组病人均为对一线化疗敏感（即：一线化疗有效，且病情进展至少在化疗结束60天后出现）。77%盐酸托泊替康组病人和79%CAV组病人曾接受含铂/依托泊甙(或合并其他药物)的一线化疗。缓解率、缓解时间、进展时间和生存时间见表6。 #2盐酸托泊替康组和CAV组的治疗起效时间相近。盐酸托泊替康组用药后治疗起效中位时间为6周(范围2.4～15.7周)，而CAV组也为6周(范围5.1～18.1周)。经盐酸托泊替康或CAV治疗后，疾病相关症状的改善情况见表7。值得注意的是，由于并非所有病人都具有下述所有症状，故仅对有症状病人进行分析。每一症状按4级等级评估，症状改善的定义为与基线症状相比症状改善至少1个等级，且维持两个疗程。对症状等级与症状改善，未做正式的统计分析。 #3 单臂研究三项开放、盐酸托泊替康单臂研究，对319例经一线化疗后复发或进展的小细胞肺癌患者的疗效进行了评估。在三项试验中，患者分为敏感患者群（一线化疗有效，但病情进展至少出现在化疗90天后）和难治患者群（一线化疗无效或一线化疗有效，但病情进展出现在化疗后90天内）。敏感患者群的缓解率为11%～31%，而难治患者群的缓解率为2%～7%。三项单臂研究和一项对照临床研究的中位进展时间及中位生存时间相近。

30°C以下、遮光、密封保存。

包装材料和容器：I型玻璃瓶装包装规格：1mg:每盒1瓶，每盒5瓶或10瓶；

36个月

进口药品注册标准JX20150237

进口药品注册证号：1瓶/盒，5瓶/盒：H2017017810瓶/盒：H20170179